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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第六章 神经退行性疾病治疗药物 (Drug for Neurodegeneration Disorders) 1 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变 或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病; Ø 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索 硬化症等。 Ø 随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性 等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。 2 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第一节 抗帕金森病药 (Anti-Parkinson’s Disease Drugs) u 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）, 又称震颤麻痹， 是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性 疾病。 u 临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和 运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。 3 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、作用机制(Action mechanism) u 病因 Ø 受物理、化学等因素影响, 患者黑质致密区多巴胺能神经 元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足； Ø 多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等运 动障碍； Ø 神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,一氧化碳、锰、 二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。 4 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 治疗方法－对症治疗 通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失: Ø增加脑内多巴胺的合成； Ø刺激突触前多巴胺的释放； Ø直接激动多巴胺受体； Ø减少突触前多巴胺的再摄取； Ø减少多巴胺的分解。 5 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 根据作用机制的药物分类 Ø 作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system) Ø 谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists） Ø 腺苷受体A2A抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors) Ø 辅助治疗药: 抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药。 6 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、作用于多巴胺能神经系统的药物 (Agents on dopaminergic neural system) 1. 多巴胺受体激动剂(Dopamine receptor stimulants) Ø选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺D2受体， 从而改善患者症状。 Ø麦角生物碱类和非麦角生物碱类, 后者对多巴胺受体选择性 强，耐受性好。 7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u麦角生物碱类 CH3 OH H3C O N O HN H N O N CH3 H HN CH3 OH H3C O N O HN H N O CH3 O N CH3 H CH3 Br äåÒþͤ £¨ bromocriptine£© ¶ÔD1ÊÜÌå Çá΢ Þ׿¹£¬¼¤¶¯D2ÊÜÌå ¸ÄÉÆ Íí ÆÚ ÅÁ½ðÉ-²¡ µÄ²¡ ²Ð£¬ ¼õÉÙÔ˶¯¹¦ ÄÜÕÏ°- SCH3 O CH3 H CH3 HN ¦Á-¶þÇâÂó½Ç Òþͤ D1ÊÜÌå ¼¤¶¯¼Á £¬D2ÊÜÌå ²¿·Ö¼¤¶¯¼Á ÄÍÊÜÐԺã¬ÊÊÓÃÓÚÇá¡¢ ÖжÈPD»¼Õß N H CH3 HN Åà¸ßÀûÌØ£¨ pergolide£© D1ÊÜÌå ²¿·Ö¼¤¶¯¼Á £¬D2 ÊÜÌå Íê È«¼¤¶¯¼Á £¬³¤ Ч, ×÷Óà ǿ£¬¼Á Á¿µÍ 麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。 8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u非麦角生物碱类--阿扑吗啡 OH OH OH HO HO N H CH3 °¢ÆË Âð·È£¨ apomorphine£© HO NH2 NH2 多巴胺 ( trans-α 旋转异构体 ) 多巴胺 (trans-β 旋转异构体) 阿扑吗啡, 强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。 阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-α和trans-β 构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于 多巴胺的trans-α构象。 9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u非麦角生物碱类--盐酸罗匹尼罗 Ø 化学名: 4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 盐酸盐 Ø 强效选择性、 D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性, 持续时间较短。 10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 罗匹尼罗的合成: 11 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 非麦角生物碱类--盐酸普拉克索 Ø 化学名: (S)- N6 -丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺二 盐酸盐一水合物 Ø 高选择性作用于多巴胺D2受体，且对DA神经有保护作用， 可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。 12 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 盐酸普拉克索的合成: 13 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 2．多巴胺替代物（Dopamine replacers） Ø 多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用， 但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑 屏障进入中枢，不能直接供药用。 Ø 其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进 PD病患者的状况。 HO COOH NH2 HO L-多巴 L-°±»ùËáÍÑôÈø ÄÔÄÚ HO NH2 HO 多巴胺 14 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 左旋多巴（levodopa） Ø 化学名: (S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸 ，别名L-多巴（ L-dopa）。 Ø 具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离 子可加速其变化；注射液常加L-盐酸半胱氨酸作抗氧剂。 Ø 与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢, 显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。 15 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 3．影响多巴胺代谢的药物 （Drugs affecting dopamine metabolism） Ø 抑制影响多巴胺体内代谢酶--MAO-B、COMT和多巴 胺β-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑 内多巴胺水平，对帕PD病具有治疗作用。 Ø 单胺氧化酶-B抑制剂 CH3 H3C N CH ˾À´¼ªÀ¼ £¨ selegiline£© ¸ßÑ¡ÔñÐÔMAO-B·Ç¿ÉÄæ ÒÖ ÖÆ ¼Á ¾ßÎÂºÍ µÄ¿¹ÅÁ½ðÉ-²¡ ×÷Óà H H N CH À×ɳ¼ªÀ¼ £¨ Rasagiline£© ¶þ´ú¸ßÑ¡ÔñÐÔ MAO-B·Ç¿ÉÄæ ÒÖ ÖÆ ¼Á ÔçÆÚ PDµÄÒ»Ïß ÖÎÁÆ Óà ҩ 16 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂 O O HO HO N CN HO CH3 CH3 NO2 ¶÷Ëû¿¨Åó£¨ entacapone£© ¿ÉÄæ ¡¢ ÌØÒì¡¢ Ö÷Òª×÷ÓÃÓÚ Íâ ÖܵÄCOMTÒÖ ÖÆ ¼Á , Óë×óÐý¶à°Í ÖÆ ¼Á ͬ ʱʹÓᣠHO CH3 NO2 Íп¨Åó£¨ tolcapone£© Ñ¡ÔñÐÔºÍ ¿ÉÄæ ÐÔµÄCOMTÒÖ ÖÆ ¼Á Ô-·¢ ÐÔÅÁ½ðÉ-²¡ µÄ¸¨ ÖúÖÎÁÆ 根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性 十分重要。 17 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 三、NMDA受体拮抗剂 (NMDA receptor antagonists) Ø 谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗 剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体--NMDA 受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起 治疗PD的作用。 NH2 CH3 N CH3 ÃÀ½ð̧Õ£¨ Memantine£© ·Ç¾ºÕùÐÔNMDAÊÜÌå Þ׿¹¼Á ¿É¼õÉٹȰ±ËáµÄÉñ¾-¶¾ÐÔ×÷Óà ×÷Óà Èõ£¬Ñ¡ÔñÐÔ²î £¬Ð¡¼Á Á¿Ê± ¼´ÓÐ ½ÏÑÏÖØ µÄ²» Á¼ ·´ Ó¦ F3C O S NH2 Àû³ßò£¨ Riluzole£© ¿ÉÒÖ ÖÆ ¹È°±ËáÉñ¾-¶¾ÐÔ £¬ ¼õÂýÔ˶¯Éñ¾-µÄÍË»¯½ø³Ì , ÖÎÁÆ ¼¡Î®Ëõ²à Ë÷Ó²»¯Ö¢»¼Õß 18 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 四、腺苷A2A受体抑制剂 (Adenosine A2Areceptor inhibitors) Ø 腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体, 参与调控乙酰胆碱和 GABA在纹状体的释放; Ø 其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿 PD病人多巴胺D1受体GABA的释放，及多巴胺D2受体 神经元抑制引起的DA损失; Ø 是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。 19 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 O H3C N O N CH3 N N OCH3 N OCH3 NH S OCH3 ÒÁÇú²è ¼î ÈÕ±¾Ð-ºÍ ·¢ ½Í÷è÷ëÖÆ Ò© ¹« ˾Ñз¢ , 2013ÄêÔÚÈÕ±¾Ê×´Î »ñÅú,Ñ¡ÔñÐÔÏÙÜÕA2A ÊÜÌå Þ׿¹¼Á CF3 CF3 O 甲氟喹 S H3C • V-2006 抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面的 机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷 A2A受体拮抗作用， N CH3 CH3 副作用, S N OH Tozadenant 选择性腺苷A2A受体拮抗剂, 改善PD运动评分与生活质量, Ⅲ期临床试验 • N N H O N H3C HO N • 经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物V- 2006是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂, Ⅲ期临床。 20 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 五、作用于其它靶点的药物 (Agents on other targets) Ø 抗胆碱药（anticholinergics） Ø 5-羟色胺激动剂(5-HT agonists) Ø 抗抑郁药（antidepressents） 21 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1．抗胆碱药(Anticholinergic drugs) Ø 抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活 性和输出，使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平 衡。 Ø 改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD患者的强直 和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适 宜PD早期。 22 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 N OH N OH HCl ÑÎËá±½º£Ë÷£¨ Benzhexol hydrochloride£© Ñ¡ÔñÐÔ×è¶Ï ÎÆ×´Ìå µÄµ¨ ¼îÄÜÉñ¾-ͨ ·£¬ »Ö¸´ ÅÁ½ðÉ-²¡ »¼ÕßÄÔÄÚ¶à°Í °· ºÍ ÒÒ õ£µ¨ ¼îµÄƽ ºâ£¬¸ÄÉÆ »¼ÕßµÄÅÁ½ðÉ-²¡ Ö¢×´¡£ ±ÈßßÁ¢µÇ£¨ Biperiden£© ÖÐÊ࿹µ¨¼îÒ© ,ÖÎÁÆ Õð²üÂé±Ô¡¢ Ò© Îï ÒýÆð µÄ׶Ìå Íâ ϵ ×ÛºÏ Õ÷ N CH3 O ±½ÔúÍÐÆ·£¨ Benztropine£© ÖÐ ÊàÐÔ¿¹µ¨¼î¡¢ ¿¹×é°· ¼°Çá¶È¾Ö Âé×÷Óà Óà ÓÚÕð²üÂé±Ô¼°Ò© Îï ÒýÆð µÄ׶Ìå Íâ ϵ ·´ Ó¦×ÛºÏ Õ÷ 23 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 2． α２-肾上腺素能受体拮抗剂 (α２-adrenergic receptor antagonists ) Ø 阻断突触前α２-肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去 甲肾上腺素）的作用, 阻断左旋多巴引起的运动障碍和 运动失调。 N O F N NH 非帕美唑(Fipamezole) 选择性α2-肾上腺受体拮抗剂, 改善脑功能紊乱, 降低晚期帕金森症的症状 N H O 咪唑克生(Idazoxan, 亚达唑散) 高选择性高α2受体阻断药， 治疗帕金森病。 24 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 ３．抗抑郁药(Antidepressant) Ø 帕金森病伴发的抑郁症状发生率达40% ～70%; Ø 三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗 效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关; Ø 单胺氧化酶-A抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大。 H N 阿米替林 N CH3 CH3 O O N N H H N H3C NH2 NH2 反苯环丙胺 苯乙肼 F N H O N 异卡波肼 沙立佐坦 25 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第二节 抗阿尔茨海默病药物 (Anti-Alzheimer’s Disease Drugs) Ø 老年痴呆症: 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表 现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。 Ø 分型: 阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴 呆。 Ø 阿尔茨海默病（Alzheimer’disease, AD）是老年痴呆的 最常见形式，约占老年痴呆症的50%～60%。 26 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 AD是一种以记忆和认知障碍为主要临床症状的神 经退行性疾病。 Cu2 + 2 Fe + Zn2+ metal ion dyshomeostasis protein aggregation RO S oxidative stress mitochondrial dysfunction protein misfolding neuronal death neurotransmitter system dysfunction Normal AD altered protein phosphorylation 27 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 病理特征 Ø 大脑皮层和海马区神经细胞外出现β淀粉样蛋白（βamyloid，Aβ）聚集形成的老年斑（senileplaque，SP）； Ø 脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（ neurofibrillary tangle，NFT） Ø 神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱(ACh) 等神经递质的大量降解, 皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变 性。 28 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 病因假说 Ø 阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明确， 提出了多种病因假说: 胆碱能假说、Aβ异常沉积假说、Tau蛋白假 说、自由基损伤假说、钙稳态失调假说，谷氨 酸兴奋毒性假说和基因突变假说等，以胆碱能 假说、Aβ异常沉积假说和Tau蛋白假说影响力 最大。 29 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u AD药物 Ø 尝试从不同角度进行AD治疗药物的研发和临床应用，主 要包括：胆碱能系统改善药物、抑制Aβ生成药物、防止 Aβ聚集药物、抗氧化剂以及自由基清除剂、阻止钙失调 药物、兴奋性氨基酸抑制剂、神经营养、生长因子和免 疫治疗等； Ø 目前用于AD治疗的上市药物仅6种, 分别为ACh抑制剂和 NMDA受体拮抗剂。 30 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、胆碱能系统改善药物 (Drugs of Improving Cholinergic System) Ø 脑内胆碱能神经元丢失， 导致乙酰胆碱的合成、释 放、摄取减少，学习和记 忆力衰退，是AD的重要 病因。 主要有AChE抑制剂和M1受体 激动剂。 31 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE inhibitors) p 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)水解神经递质 ACh, 从而在胆碱能的神经突触终止神经脉冲传递。 p AChE抑制剂可抑制脑内突触间隙内ACh的降解，增强 毒蕈碱受体和烟碱受体处ACh的浓度，从而提高认知功 能，其疗效最明确、应用最广泛, 是当前AD治疗的最主 要药物。 32 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 石杉碱甲（Huperzine A） Ø 我国科学家于1986年首次从石杉科植物千层塔分离的一种倍半萜生 物碱。其右旋异构体能有效抑制AChE活性, 左旋异构体没有实质性 抑制作用; Ø 高效、可逆、高选择性AChE抑制剂，作用维持时间长较, 具良好的 神经保护作用; Ø 1996年在我国批准上市, 用于治疗AD病。 33 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 加兰他敏（Galanthamine） Ø 具AChE抑制和烟碱受体激动双重作用; Ø 能增加神经肌肉突触间隙内乙酰胆碱的浓度, 在突触前 调节谷氨酸、羟色胺和去甲肾上腺素的释放; Ø 易透过血脑屏障，改善学习、记忆和认知功能，不良 反应较少, 临床上常用其氢溴酸盐。 34 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 他克林（Tacrine） NH2 N Ø 第一个用于治疗AD病的AChE抑制剂; Ø 可分别与AChE的中心位点和外周部位结合而抑制该酶 ，从而减缓中枢ACh的降解，提高大脑皮质的ACh浓度 而发挥作用; Ø 肝脏毒性较大，服用剂量高、次数多等缺点而限制了它 的临床应用。 35 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride） O H 3CO N HCl H 3CO Ø 化学名：2-[（1-苄基-4-哌啶基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3二氢-1-茚酮盐酸盐； Ø 苄基哌啶类衍生物，高选择性、可逆的AChE抑制剂，口服 吸收良好，半衰期为70-80h，F=100%； Ø AD患者的首选药物 。 36 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 多奈哌齐的代谢途径: 37 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 盐酸多奈哌齐的合成: Ø 方法一: 38 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 方法二: 39 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 酒石酸利伐司替明(Rivastigmine Tartrate) O H3C N O CH3 OH O CH3 HO N OH CH3 O OH CH3 Ø 化学名：(S)-3[1-(二甲胺基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基氨基甲酸 酯酒石酸盐； Ø 氨基甲酸酯类化合物，呈拟不可逆抑制作用, 脑内AChE/丁酰胆 碱酯酶(BChE)双重抑制剂; Ø 良好的中枢选择性，对轻中度早老性痴呆症患者耐受性较好。 40 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 酒石酸利伐司替明的合成: Ø 方法一：先缩合, 再拆分 41 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 方法二: 先拆分，再缩合 42 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 2. 胆碱受体激动剂（Ach receptor agonists） Ø AChE抑制剂不适用于胆碱能神经元受到损害的AD患者; Ø 突触后膜毒蕈碱受体（M受体, 含M1~M5亚型）激动剂可直 接刺激突触后M受体，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。 N S S N O O N 西维美林（Cevimeline） M1/M3受体激动剂, 起初用于AD的治疗， 后终止，转用于口腔干燥综合症治疗。 N Õ¼ ŵÃÀÁÖ(Xanomeline) ÁÙ́² ÊÔÑéʧ°Ü N HCl N OCH3 CN 沙可美林（Sabcomelin） M1受体激动剂,临床试验 43 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、β、γ分泌酶抑制剂(β、γ-Secretase Inhibitors) Ø Aβ的形成和沉积是AD病理的始发因素和中心环 节,是多种因素导致AD 发生发展的共同通路 44 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1. β-分泌酶抑制剂(β-Secretase Inhibitors) Ø β-分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶, 是Aβ 生成过程中起 决定作用的限速酶之一。有BACE1和BACE2两种亚型; Ø 多数 AD患者脑内 BACE1含量升高或活性增强，且该现象 与Aβ的聚集直接相关。 H3C O H3C O S O N O H3C N H OH N H CF3 N H S O N CH3 N O HN NH2 F NH CH3 1,3,5-三取代芳香类 氨基杂环类 45 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 2. γ-分泌酶抑制剂(γ-Secretase Inhibitors) Ø γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶, 负责Aβ产生的最后一 步裂解; Ø γ-分泌酶复合物是Notch代谢过程的关键因素,使用γ-分 泌酶抑制剂会干扰Notch信号系统而影响到造血功能和 胸腺细胞的成长； Ø 虽有多种γ-分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无 一成功。 46 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 三、Tau蛋白抑制剂（Tau protein inhibitors） Ø tau 蛋白广泛分布于中枢神经系统的神经元 中，参与微管的组装和稳定，对维持神经元的正 常形态有重要作用; Ø tau 蛋白过磷酸化而导致的异常聚集，最终形成 的神经元纤维缠结是AD 的一个典型病理特征; 是目前国际评估AD 病程进展的金标准。 47 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 基于tau 假说, 治疗AD 药物的研发主要是稳定 微管、抑制tau 的磷酸化、通过增强自噬作用 抑制其异常聚集等； Ø 根据作用方式的特点：Tau蛋白直接抑制剂和 间接抑制剂两大类； Ø 直接抑制剂--Tau蛋白聚集抑制剂及Tau蛋白过 度磷酸化抑制剂。 48 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 基于tau 假说治疗AD 的可能药物靶点. HSP90：热休克蛋白90. 49 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 亚甲基蓝（Methylene blue） Ø 一种常用的染料，具有抗自由基的活性，易通过血脑 屏障,并能直接抑制Tau的聚合; Ø 构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结 构对于Tau 聚集的抑制能力非常重要; Ø Ⅲ期临床研究。 50 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 替徳格塞（Tideglusib） Ø 非ATP竞争性GSK-3β抑制剂; Ø 口服给药可降低tau蛋白磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积 和斑块相关的星形胶质细胞增殖，减少海马和内嗅皮 层神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，降低大脑淀粉 样蛋白斑的积聚, 并具神经保护作用，耐受性良好; Ø Ⅱ期临床试验。 51 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 四、H3受体拮抗剂（H3 receptor inhibitors） Ø 组胺受体：H1、H2、H3和H4受体4种亚型； Ø H3受体主要分布在中枢神经系统组胺能神经元密集区 域,既是突触前自身受体，调控组胺的释放；又是一种 异身受体，调控如ACh等其他神经递质； Ø H3受体拮抗剂／反向激动剂：促使ACh及其他神经递 质的释放，抑制GSK-3β，降低Tau蛋白磷酸化程度， 是治疗AD的重要靶标之一。 Ø H3受体拮抗剂根据结构分为咪唑类和非咪唑类二类。 52 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 咪唑类 S N N N H NH N H S HN N 噻普酰胺 N N H Cl O HN 氯苯丙替 普罗昔方 Ø 早期研究以组胺为先导物进行结构修饰和改造；在保 留咪唑片段，对其侧链进行改造和修饰； Ø 该类拮抗剂由于分子中含有咪唑环，称为咪唑类H3受 体拮抗剂／反向激动剂，但存在诸多问题，至今仍没 有咪唑类H3 受体拮抗剂上市。 53 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 非咪唑类 Ø 为克服咪唑类H3受体拮抗剂的缺点，研发了多种不同结构 类型的非咪唑类H3受体拮抗剂； Ø 提出非咪唑类组胺H3 受体拮抗剂药效团的基本结构特点。 ͨ ³£ Ϊ Íé »ùÃÑ¡¢ õ£°· ¼°Ìþ»ù£¬ »· Íé »ùµÈ º¬ N¼îÐÔÇøÓò Á¬½Ó Á´ »· ×´ Ö¬·¾°· Àà, ά³Ö»î ÐԵĹؼü½á¹¹ Ƭ ¶Ï¡£ Ò»°ã ÊÇÖ¬ÈÜÐԵķ¼£¨ ÔÓ £©»· ³í ºÏ ·¼£¨ ÔÓ £©»· ÖÐÐÄ»· µÚ¶þ¼îÐÔÇøÓò ¼«ÐÔ»ùÍÅ Ç×õ¥ÐÔ»ùÍÅ Çâ¼üÊÜÌå ½á¹¹ ¶àÑùÐÔÈ¡´ú »ù£¬ µÚ¶þ¸ö ¼îÐÔÇøÓòÒÔ »· ×´ Ö¬·¾°· Ϊ ¼Ñ 54 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 匹托利生（Pitolisant） N O Cl Ø 用哌啶环代替咪唑基得到的活性分子； Ø H3受体竞争性拮抗剂／反向激动剂，对hH3受体的亲和力 比对H1、H2 和H4 受体高200 倍； Ø 2015年11月在欧盟上市，治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症 和发作性睡眠病引起的白天过度嗜睡。 55 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 五、NMDA受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists) Ø NMDA受体：中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质 受体，参与突触传递，在学习和记忆及突触可塑性方 面起重要作用； Ø 在AD患者脑内，NMDA被过度激活而产生兴奋性毒性 ，导致神经细胞死亡。 Ø NMDA受体阻滞剂可阻止过量的兴奋性神经递质谷氨 酸传递而达到保护神经元的作用； Ø 美金刚已在美国批准上市。 56 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride) NH2 .HCl CH3 CH3 Ø 化学名：3,5-二甲基金刚烷-1-胺盐酸盐酸盐； Ø 一种电压依赖性、低中等亲和力的非竞争性NMDA受体 拮抗剂，显著改善AD患者症状； Ø 可通过对5-HT3受体的非竞争电压依赖性抑制及对烟碱型 胆碱受体的抑制，保护神经细胞； Ø 第一个被FDA批准用于治疗中、重度ＡＤ病的药物。 57 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 盐酸美金刚的合成: 58 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 六、抗氧化药物(Antioxidation Drugs) Ø ＡＤ病患者脑部的高耗氧量以及内源性活性物质的缺损，使中枢神经系 统极易受到自由基的损害； Ø 过量自由基的产生导致氧化应激级联反应，进而攻击细胞功能，导致神 经功能退化； Ø 自由基还可引起β淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧 化损伤; Ø 抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成，清除体内过量的自由基，保 证代谢的平衡，以延缓、阻止神经细胞的退化。 59 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 迄今为止，虽已有大量的AD 药物进入临床试验，但多数 以失败告终； Ø AD 药物研发领域的主要困境： ① 药物缺乏临床应用指标，如难以通过血脑屏障，不良反应 ，易产生抗性等； ② 由于AD 复杂的病理机制和临床表现，目前没有合适的动 物研究模型； ③ 现有假说很多关键机制尚未被完全揭示。 60