依托咪酯应用指导意见解读.pdf
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临床麻醉当前讨论最多问题 依托咪酯临床应用指导意见 编写组人员名单 组 长：曾因明（徐州医学院附属医院） 邓小明（第二军医大学附属长海医院） 副组长：刘 进（四川大学附属华西医院） 黄宇光（中国医学科学院北京协和医 院） 姚尚龙（华中科技大学同济医学院） 编 写 组 人 员 名 单 • 于布为（上海交通大学医学院附属瑞金医院） • 邓小明（第二军医大学附属长海医院） • 王志萍（徐州医学院附属医院） • 王国林（天津医科大学总医院） • 王俊科（中国医科大学附属第一临床学院） • 古妙宁（南方医科大学附属南方医院） • 刘 • 吴新民（北京大学第一医院） • 张 • 李文志（哈尔滨医科大学附属第二医院） • 李立环（中国医学科学院阜外医院） • 姚尚龙（华中科技大学同济医学院附属协和医院） • 郭曲练（中南大学湘雅医院） • 黄宇光（中国医学科学院北京协和医院） 进（四川大学附属华西医院） 宏（解放军总医院） 编撰流程简介 2008年1月由《国际麻醉学与复苏杂志》编辑部开始 进行《依托咪酯临床应用指导意见》撰写 3月28日邀请全国各省50余名麻醉专家在南京召开了 《依托咪酯临床应用指南初审会》 2008年4月25日齐聚了医学会、医师协会、教育委员 会、解放军麻醉与复苏专业委员会在西宁终审会 南京会简介 南京会专家名单 陈国忠、陈宁、陈丽、蔡兵、曹定 睿、邓小明、邓丽云、董振明、董铁 立、杜晓红、衡新华、类维富、刘敬 臣、刘保江、刘功俭、刘新伟、李伟 彦、李金宝、李建军、罗爱林、金旭 主要争议： 东、孟凡民、米卫东、王俊科、王志 萍、王月兰、徐世元、夏萍、严春 燕、曾因明等(3月) 1、能否维持用药? 2、肾上腺皮质功能抑制？ 西宁会简介 西宁会专家名单 邓小明、古妙宁、郭曲 练、黄宇光、李立环、李 文志、刘进、王国林、王 俊科、王志萍、吴新民、 最终对于依托咪酯的临床应用 姚尚龙、于布为、曾因 范围、应用方法以及注意事项 明、张宏等 达成一致意见(5月) 正式发表 《国际麻醉学与复苏杂志》2008年第4期《依托咪酯临 床应用指导意见》 依托咪酯的发展史 * 1972年，在美国上市，用于诱导和短小操作(强生) * 1975—80年尝试用于全凭依托咪酯麻醉，尝试与镇痛 和肌松药物配伍 * 1981年，ICU连续输注5天以上组的死亡率高于未用依 托咪酯组的病人(补充皮质醇后死亡率恢复正常) * 1986年依托咪酯乳剂诞生(仍然没能改变这种逆境) 依托咪酯的发展史 * 2005年9月，《米勒麻醉学》进行重新评价 -依托咪酯可以用于全麻诱导、维持和短小操作， 心血管稳定性对普通患者也意味着麻醉更安全 * 《默克药物手册》 -对于全麻诱导和维持来说，依托咪酯是更加安全的 静脉麻醉药物 依托咪酯的临床应用现状 我国已有一千万例用依托咪酯进行麻醉诱导 我国4万例患者用依托咪酯进行麻醉维持 人群包括从2周儿童到近百岁的老人 手术类型包括肿瘤切除和体外循环心外手术 单台总剂量达到手术360mg 现代麻醉用药的平衡原则 根据：无一种药物能满足基本要求 用一种药物去满足基本要求具有 超常风险 基本组合：三要素 镇静药（全麻药） 镇痛药 肌松药 非外科并发症的发生率高达1/15 吻合口漏 388 J Am Coll Surg,2008,207(1)：13-19 老年病人增加带来的临床问题 � 我国已进入老龄化社会（超过人口总数的10%） � 65岁以上的老年人中，半数以上接受一次以上的手术治疗 � 老年人并存疾病增多，尤其是心脑血管疾病发病率高 � 老年人围术期并发症发生率和死亡率明显高于青壮年 麻醉安全面临严峻挑战 推荐意见1 依托咪酯制剂分类 为咪唑类衍生物，不溶于水,两种剂型 水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成 的注射液 脂肪乳剂：依托咪酯溶于20%中长链甘油三 脂中制备而成的注射液 ® 福尔利 具有更好的血管耐受性 水剂 乳剂 溶剂 35％丙二醇 20％中长链甘油三脂 渗透压 4750mmol/L 390mmol/L 注射痛 多见78% 少而轻<3% 静脉炎 + - 静脉栓塞 + - 组胺释 + - 溶血 + - 血浆渗透压正常值:280～300 mmol/L Pharmacokineticproperties of‘Diprivan’ (propofol) Open, three-compartment model Intravenous infusion keo Drug equilibrates between and within compartments Effect compartment k1e Second compartment k12 2 k21 Central compartment k13 1 V1 Third compartment 3 k31 k10 Elimination 房室模型=按药物转运动力学特征划分的抽象模型 福尔利起效和清除均快于丙泊酚 Etom Prop Mida 初始分布半衰期 1.2-5.4min 1.8-8.3min 7-15min 清除半衰期 2.9—5.3h 蛋白结合率 75 （%） 诱导剂 0.2-0.6 量(mg/kg) 维持剂 5-20 量(μg/kg/min) 4—7h 98 96-98 2-2.5 0.1-0.2 60-200 1-2 现代麻醉学2006 p480—498 C o n t e x t - S e n s it iv e H a lf -T im e ( m in u t e s ) ® 福尔利 时量半衰期短于丙泊酚， 提示维持静注不会蓄积 依托咪酯 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 异丙酚 氯胺酮 咪唑安定 硫喷妥钠 安定 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Infusion Duration(hours) Adapted from Reves et al., 1994 ® 福尔利 安全剂量范围LD50/ED50） 半数致死量 （LD50）/半数有效 量（ED50）的比值 称为治疗指数，用 以表示药物的安全 性 Glen JB,Hunter SC. Pharmacology of an emulsion formulation of ICI 35 868.Br J Anaesth,1984,56(6)∶617 推荐意见2 推荐意见2：依托咪酯可用于麻醉诱导，推荐 -1 剂量为0.2～0.6mg.kg 。在临床剂量范围内 苏醒时间为7～14min。在老年及伴有心血管 疾麻醉诱导更有优势。注重与镇痛药物联合 使用 ® 福尔利 心血管稳定性的机理 与异丙酚相比福尔利®对心肌收缩、压力感受器和外周血管均无影响 心肌收缩力 外周压力感受器 外周血管 ® 福尔利 无影响 无影响 无影响 异丙酚 抑制 抑制 扩张 Fundam Clin Pharmacol 1996;10:298-303 Anesthesiology 1992;76:725-733 ® 福尔利 心血管稳定性不仅对危重患者 对普通同样具有更加安全意义 J Cardiothorac Vasc Anesth. 1992 Apr;6(2):173-80 插管反射 �定义 –由于插管时机械刺激口咽部的阿片受体，导 致的血压、心率的反射性增高的现象 �解决方案 –诱导时用3μg/kg的芬太尼，提前2—4分钟 静推。注意由于芬太尼起效慢，因此一定要 注意提前2—4分钟给药 诱导时的使用方法 �插管前5min静推咪达唑仑2mg �插管前3min静推芬太尼3～4μg/kg �插管前2min静推维库溴铵0.1mg/kg �插管前0.5min静推福尔利0.4mg/kg 推荐意见3 - 依托咪酯可用于麻醉维持，以5～20μg. kg 1 -1 .min 连续静脉输注为宜。麻醉维持时应根 据具体情况同时给予镇痛、肌松等药物。依 托咪酯的一般使用方法上述，但具体实施应 根据患者的病情、手术要求和用药者的临床 经验来决定 福尔利维持的使用方法 -1 最常见在单次静脉注射0.2～0.6mg.kg - 依托咪酯诱导后，按照5～20μg. kg 1 -1 .min 的速度静脉维持 手术结束前10min停止输注 福尔利与瑞芬联合用于维持 –持续泵注福尔利，10～15μg/kg/min。 –持续泵注瑞芬太尼，0.1～1μg/kg/min –若术中血压、心率升高，增加瑞芬太尼的 用量 –手术结束前0.5h静推芬太尼0.05mg –手术结束前10min停止泵注福尔利 匀速输注时常用 的静脉麻醉药泵注剂量 药物 浓度配制 单剂量诱导 恒速输注率 依托咪酯 1～2mg/ml 0.2～0.6mg/kg 0.2～0.6mg/kg/h 丙泊酚 2～10mg/ml 2～2.5mg/kg 4～10mg/kg/h 芬太尼 1～20μg/ml 2～5μg/kg 2～5μg/kg/h 靶控输注依托咪酯用于全身麻醉维持的可行性研究 刘骥 李金宝 邓小明 常用静脉麻醉药靶控浓度 诱导 维持 苏醒 靶浓度 靶浓度 靶浓度 药物 浓度配制 依托咪酯 1～2mg/ml 3μg/ml 1μg/ml 0.2μg/ml 异丙酚 2～10mg/ml 4μg/ml 2～3μg/ml 1μg/ml 芬太尼 1～20μg/ml 4ng/ml 1.5ng/ml 1ng/ml 靶控输注依托咪酯用于全身麻醉维持的可行性研究 刘骥 李金宝 邓小明 福尔利与芬太尼联合用于维持 –持续泵注福尔利，10～15μg/kg/min –间断推或持续泵注芬太尼，按13μg/kg/h速 度给予，若术中血压、心率升高，适度增加 芬太尼的用量0.05～0.1mg/次 –手术结束前半小时停用芬太尼 福尔利与苏芬联合用于维持 –持续泵注福尔利 10～15μg/kg/min –静脉推注舒芬太尼 0.2μg/kg/h，若术中血 压、心率升高，可适量增加舒芬太尼用量 推荐意见4 依托咪酯可用于患者短期镇静，短期镇静 时一般采用单次给药；若需持续给药，建议 以2.5～7.5μg/kg/min连续静脉输注。鉴于依 托咪酯的药理特性，在实施手术室外麻醉时， 可应用适量的镇痛药物 ® 福尔利 的呼吸影响轻微 70 60 依托咪酯 异丙酚 58 50 40 30 20 10 0 10 0.5 呼吸暂停发生率(%) 6 呼吸暂停持续时间(min) 依托咪酯在创伤患者麻醉中的诱导 ITACCS Summer 2004 p117-120 短时镇静的临床应用 1. 椎管内麻醉、臂丛、颈丛等神经阻滞时可辅以依托咪 酯镇静，既可维持自主呼吸，又可缓解患者紧张情 绪，有利于术后恢复（口腔镇静） 2. 手术室外有创或无创性短小诊疗性操作：内窥 镜检查、人工流产、介入治疗、手法骨折复位、 活检、电休克等也可短期应用依托咪酯镇静 不良反应 肌颤 注射痛 恶心、呕吐 肾上腺皮质功能抑制 注射痛发生率 预选110例，研究80例 注射痛 Etom-Lipu 5% Prop-Lido 47.5% Br J Anaesth. 2006; 97(4):536-9 P值 P<0.001 注射点痛发生率低 丙泊酚与依托咪酯注射点痛和静脉炎发生率比较 % 16 14 12 10 8 丙泊酚 依托咪酯 6 4 2 0 丙泊酚 依托咪酯 皮肤红斑 注射点疼痛 浅表性静脉炎 0.4 0 14.2 1.7 1.2 0.8 恶心呕吐发生率 肌颤问题 按照联合用药中每种麻醉药药代动力学要求， 先用起效慢药，如咪唑安定、芬太尼、肌松 药；最后用福尔利（因为其起效最快）的原则 用药 患者快速、平稳进入诱导 没有肌颤发生 抑制肾上腺皮质功能 呈剂量依赖性可逆性 抑制11β-羟化酶，也 轻度抑制11α-羟化 酶，从而抑制皮质类固 醇与盐皮质激素的产生 肾上腺功能抑制问题 一定剂量范围，单次或持续输注依托咪酯，血浆皮质 醇水平均较前降低，但生理范围内 肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素反应性降低 单次注射或持续静脉输注依托咪酯，肾上腺皮质功能 抑制一般持续12～36h，可完全恢复 与单次静脉注射相比，持续输注依托咪酯似乎并不会 增加肾上腺皮质的抑制程度 应用适量糖皮质激素可防止依托咪酯肾上腺皮质功能 抑制所带来的可能不良反应 文献学习 全凭静脉麻醉下CPB冠状动脉旁路术：依托咪酯/芬太尼（平 均87mg）组皮质醇等于或高于咪达唑仑/芬太尼组 血管、胸、腹腔内以及腹膜后等大手术：诱导量依托咪酯组与硫 喷妥钠组的肾上腺皮质功能指数无差别 成人外周小手术：诱导剂量后血浆皮质醇水平略低于硫喷妥钠 组，但仍在正常范围 Anaesthesist 1994: 43:605-613 骨科手术：诱导后静脉持续用药（平均总量68mg）组术后皮质醇 Br J Anaesth 1985; 57:156-159 Anesthesiology 1987; 66:628-635 Miller’ Anesthesia 6th ed 2005:354 水平与咪达唑仑组无显著差别 推荐意见5 从临床实际应用而言，诱导量依托咪酯引起短暂肾上腺皮质抑 制并无临床意义 长期反复应用时注意监测并预防肾上腺皮质功能抑制 长时间反复应用依托咪酯多中心、大样本临床研究急待实 施，既有理论意义又极具实际价值 感染性休克、皮质功能低下、脂肪乳过敏者建议禁用